L’attività di Calvino a Ginevra ebbe un tangibile impatto sulla città e oltre. Il suo tentativo di stabilire un governo clericale non lasciò indifferenti, piacesse di più o di meno il nome di "Hieropolis", la Città Santa.

Il carattere di Ginevra cambiò radicalmente sotto Calvino, non solo per le nuove forme di governo da lui introdotte, ma anche a causa del numeroso afflusso di rifugiati da paesi come Francia, Italia, Paesi Bassi e Inghilterra, dove, come nel resto dell’Europa, aumentavano le persecuzioni nei confronti dei protestanti. I nuovi arrivati tendevano naturalmente a sostenere Calvino, provocando risentimento tra i ginevrini che li vedevano come una minaccia al loro potere e influenza. Nel 1555 venne sedata una rivolta contro di essi e il sistema calvinista fu da allora al sicuro.

I rifugiati più promettenti venivano indirizzati alla carriera clericale per diffondere l’insegnamento di Calvino. Tra loro si distinse John Knox, che in seguito sarebbe diventato il fondatore della Chiesa di Scozia.Il gran numero di tipografi e editori tra le fila dei rifugiati, facilitò la diffusione della nuova religione tramite la stampa di testi biblici e trattati teologici. La nuova Accademia Ginevrina e il collegio furono inaugurati nel 1559 ed attrassero a Ginevra molti studenti.

L’afflusso di rifugiati scappati dalle persecuzioni religiose portò anche personalità che diedero un durevole contributo alla città in molti mestieri tra cui quelli di artigiani e banchieri.

Tra i contraenti più implacabili della città vi fù Casa Savoia che continuava a nutrire pretese territoriali.

Il Duca Carlo Emanuele I di Savoia fece un ultimo tentativo per cercare di riconquistare Ginevra nel 1602, ma un attacco notturno alla città venne vanificato dai cittadini già in stato di allerta. Il fatto è conosciuto come l”Escalade” (scalata), dalle scale usate dalle truppe dei Savoia per scalare le mura cittadine.

La Savoia abbandonò ogni mira sulla città con la Pace di Saint-Julien firmata nel 1603.