Comme dans le reste de l’Europe, la Réforme plonge la Suisse dans une guerre fratricide, certains cantons restant fidèles à la foi catholique, les autres adhérant au protestantisme.

L’enseignement de Zwingli séduit surtout les populations urbaines et la plupart des centres économiques, à l’exception de Soleure et Fribourg, adoptent la foi réformée. Zurich est le premier canton à faire du protestantisme sa religion officielle, en 1525.

En revanche, les régions rurales et peu développées de Suisse centrale sont moins réceptives, aussi bien pour des questions religieuses que par méfiance à l'égard de la « superpuissance » des Zurichois.

Un compromis entre les cantons suisses paraît impossible. En réaction à l’avance de la Réforme et aux combourgeoisies chrétiennes que les cantons réformés concluent entre eux, les cantons catholiques rompent le pacte confédéral et concluent l’Alliance chrétienne avec l’archiduc Ferdinand d’Autriche.

Zwingli veut étendre la réforme à l’ensemble de la Confédération, mais les autres cantons protestants ne le suivent pas dans sa guerre contre les catholiques. Après une première bataille, une trêve est instaurée en 1529. Mais les cantons catholiques finissent par écraser les troupes zurichoises en 1531, lors de la deuxième bataille de Kappel au cours de laquelle Zwingli sera tué.

Aux termes du traité conclu après cette bataille, toutes les combourgeoisies chrétiennes sont dissoutes et les cantons s’engagent à respecter les choix religieux des uns et des autres.