Las actividades de Calvino en Ginebra tuvieron un impacto duradero, pero no sólo en la ciudad sino también en el mundo occidental. Su intento de establecer un régimen teocrático no dejó a nadie indiferente, ya fuera que loaban, ya bien que ridiculizaban su apodo «Hierápolis», la ciudad santa.

El regimiento ginebrino se transformó notablemente bajo la regencia de Calvino, no sólo porque introdujo otro modelo de convivencia social, sino también por la gran afluencia de refugiados religiosos de países como Francia, Italia, Países Bajos e Inglaterra, que huían de la represión en toda Europa.

Estos inmigrantes tendían a respaldar a Calvino, y por consiguiente causaron resentimientos entre muchos naturales de la ciudad que recelaban del poder e influjo que ejercían los ‹intrusos›.

Sin embargo, en 1555 un alzamiento del pueblo contra los protestantes asilados fue reprimido, lo cual dio más estabilidad al régimen impuesto por Calvino.

Algunos discípulos prometedores fueron instruidos para el ministerio para que divulgaran las doctrinas de Calvino. Uno de sus seguidores más importantes era John Knox, el fundador de la Iglesia Escocesa.

Gracias al hecho de que muchos de los refugiados eran impresores y editores de profesión, se pudo reforzar más aun la propagación de la nueva creencia por medio de la publicación de textos bíblicos y tratados teológicos. La nueva academia que se fundó en 1559, llamó la atención de muchos estudiantes europeos, que ingresaron en ella para recibir una de las mejores instrucciones reformadoras.

La afluencia de gente que huyó de la persecución religiosa, coadyuvó al fomento de obras públicas instituidas por artesanos adinerados, banqueros o mercaderes extranjeros que deseaban donar algo perdurable a la ciudad.

Uno de los adversarios más implacables de Ginebra era la Casa de Saboya que todavía abrigaba derechos territoriales sobre la ciudad.

En 1602, el Duque Carlos-Emanuel I de Saboya hizo un último esfuerzo para recuperar Ginebra, pero un ataque nocturno a la ciudad se frustró por la alerta ciudadana. El episodio de los saboyanos es conocido en Ginebra bajo la designación «Escalada» ya que las tropas saboyanas utilizaban para escalar los muros de la ciudad unas escaleras de mano.

En la tregua de San Julián firmada en 1603, Saboya renunció a todas las reclamaciones de derechos sobre la ciudad.